国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年四月一日


　　　　　　　　　　　　药物致癌试验必要性的技术指导原则

　　1.前言
　　致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。

　　2.历史背景
　　在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
　　自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
　　2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。

　　3.本指导原则的目的和适用范围
　　本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
　　确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
　　本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
　　鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

　　4.进行致癌试验的考虑因素
　　4.1 期限和暴露量
　　预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
　　某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
　　除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
　　4.2 潜在致癌因素
　　如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
　　4.3 适应症和患者人群
　　当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
　　4.4 给药途径
　　动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
　　4.5 全身暴露的程度
　　局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
　　对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
　　4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
　　经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
　　对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
　　若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

　　5.附加试验的必要性
　　动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
　　6.进行致癌试验的时间安排
　　当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
　　对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。


　　　◇ 北京大学法学院教授、博士生导师 张 平

2012年8月，360公司与百度公司关于搜索引擎爬虫行为争议引发的“三百大战”，将互联网行业多年遵循的处于后台的行业惯例，即“爬虫协议”的法律效力问题推到了前台。

爬虫协议的概念，源自英文的“robots,txt”，即网络机器人协议。robots协议官方网站（http://www.robotstxt.org）对网络机器人（robots）所下的定义为：网络机器人（也叫网络游客、爬虫程序、蜘蛛程序），是一种自动爬行网络的程序。而爬虫协议即robots协议是指网站所有者利用robots文本文件指导他们的网站如何应对网络机器人，允许还是拒绝网络机器人抓取信息的协议。

多年来，业界一直遵循这种技术协议。现在的问题是，如果违反这一协议，是否构成违约或者侵权，是否有不正当竞争行为，而在无法寻找到直接的法律规范的情况下，能否依反不正当竞争法寻找解决问题的途径。

反不正当竞争法由于颁布时间过早，对于之后的技术发展很难有预见性，其规定的具体不正当竞争行为没有适用于互联网领域的不正当竞争现象。因此，大家都将目光投向了反不正当竞争法的一般条款，试图通过适用一般条款，对互联网的竞争行为进行规制。

反不正当竞争法的一般条款规定在第二条第一款：“经营者在市场交易中，应当遵循自愿、平等、公平、诚实信用的原则，遵守公认的商业道德。”以及第二款：“本法所称不正当竞争行为，是指经营者违反本法规定，损害其他经营者的合法权益，扰乱社会经济秩序的行为。”构成适用反不正当竞争法一般条款的构成要件是：第一，法律对该种竞争行为未作出特别规定；第二，其他经营者的合法权益确因该竞争行为而受到了实际损害；第三，该种竞争行为因确属违反诚实信用原则和公认的商业道德而具有不正当性或者可归责性；第四，扰乱了正常的经济秩序。

由上述分析可知，一般条款适用的核心点为诚实信用和遵守商业道德，二者是判断竞争行为是否正当的基础。当面临某一竞争行为是否构成反不正当竞争法意义上的不正当竞争行为时，应考量其是否违背了诚实信用原则或违背了基本的商业道德。

最高人民法院在“海带配额”案中对于反不正当竞争法意义上的诚实信用原则以及商业道德进行了具体的解释：“在规范市场竞争秩序的反不正当竞争法意义上，诚实信用原则更多的是以公认的商业道德的形式体现出来的。商业道德要按照特定商业领域中市场交易参与者即经济人的伦理标准来加以评判……反不正当竞争法所要求的商业道德必须是公认的商业道德，是指特定商业领域普遍认知和接受的行为标准，具有公认性和一般性。即使在同一商业领域，由于是市场交易活动中的道德准则，公认的商业道德也应当是交易参与者共同和普遍认可的行为标准。具体到个案中的公认的商业道德，应当结合案件具体情形来分析判定。”

互联网行业中公认的商业道德更多地体现为互联网行业的基本行为准则，相关行为准则表现为从事互联网行业的企业所普遍接受的行为规则。但这些行为准则并非法律法规明确规定，而是在具体的商业实践过程中被企业在实际经营活动中所遵循。对于这些行为准则的违反意味着对商业道德的违反，相关行为可能构成反不正当竞争法一般条款所规定的不正当竞争行为，应受反不正当竞争法的规制。

而从行业内的基本实践以及法院的相关判决中我们可以看出，遵守爬虫协议已经成为互联网行业的基本行为准则。

1994年6月30日，在经过搜索引擎技术人员以及被搜索引擎抓取的网站站长共同讨论后，robots.txt协议正式发布。协议在世界互联网技术邮件组发布后，几乎所有的搜索引擎均在商业实践中予以采用并遵循，包括最早的altavista，infoseek，后来的google，bing，以及中国的百度，搜搜，搜狗等公司。在中国国内互联网行业，大型网站也基本都将爬虫协议当作一项行业基本准则。

从法院判决的角度考察，国内存在一些具有指导借鉴意义的判例，法院在判决中对爬虫协议作为行业基本行为准则的效力进行了相应的确认。

在一起有关百度搜索侵犯隐私权的案例中，原告向万网公司发送了附有其个人信息的电子邮件，但是通过百度搜索，可以搜索到万网公司电子邮箱中关于原告的个人信息，因此，原告起诉两家公司，要求其就对其隐私权的侵害赔礼道歉并赔偿损失。北京市第一中级人民法院认为，万网公司已按行业惯例在根目录下安装了禁止链接的robots协议，即采取了安全防范措施。百度搜索引擎在进行抓取和收集互联网信息时，除非有证据证明其恶意获取相关信息，否则其行为并无不当。因此，对于搜索引擎来说，只要其在进行信息收集及抓取的过程中遵守了爬虫协议，就不会构成侵权。

北京一中院在另一起浙江泛亚电子商务有限公司诉百度著作权侵权的案件中，再一次确认了爬虫协议的相关效力。原告泛亚公司称在百度搜索其享有著作权的三首歌曲时，百度会提供可以进行免费下载该歌曲网站的链接，侵犯了其著作权。法院在判决中认为，权利人在针对搜索引擎的维权行为中，可以选择明示禁止收录的措施，比如网站可以创建robots.txt文件，以告知搜索引擎哪些内容可以收录，搜索引擎可以合法地收录未被禁止链接的网站。从这份判决可以看出，搜索引擎在提供搜索服务时，应当遵守爬虫协议。因此，遵守爬虫协议已经成为互联网行业内部的行业基本规范与准则。违反爬虫协议的行为可能构成不正当竞争。

在技术快速进步的时代，规制技术前沿领域是十分困难的，多变的互联网一夜之间就会产生出许多新的商业模式。技术开发者以技术先进性为追求目标，商人以最大盈利为目标，他们在推出新的商业模式和新技术时不会太多考虑法律的存在。于是在互联网领域，技术的快速发展与法律的严重滞后这一矛盾就更加突出。面对这一矛盾，法律的原则性条款在解决新问题方面有着得天独厚的优势，学者与司法实践人员都越来越注重原则条款在反不正当竞争领域内的作用，试图通过适用一般条款对互联网的竞争行为进行规制。

我们也应注意到，在法律缺位时，互联网也依靠她自身强大的调节作用、依靠技术标准和行业自律规则保持着良好运转：

第一，依靠技术规范管理——技术标准发挥重要作用。现代互联网是依据技术协议构建秩序的，经由各种组织和工程师们的多种汇集产生的基础协议TCP/IP协议最具有代表性，它是被用作连接计算机和网络的上百个协议的基础，其构建了信息传输的一整套技术标准。在这些技术标准中，尽管充满着创新的结晶——专利技术，但他们都被无偿地奉献给了互联网的基础设施。这些协议规范着信息高速公路上的通行者，没有警察但是有红绿灯，这是严格的技术规范世界。新的技术标准也可能会影响预料之中和预料之外的网络法律关系。云技术介入互联网，物联网的开始都是技术标准先行，工程师们继续发展新的协议去扩展互联网的容量和效率。随着新的标准的采纳，技术将继续推动法律产生变化。从这个意义上看，掌控了互联网新的技术标准，也就掌控了未来法律的方向。

第二，非正式规则与惯例——行业惯例与自律规则发挥作用。千百年来习惯法确立的是：惯例和习俗能确定什么是合理的。在缺乏强制性规则和技术标准的互联网领域，惯例和习俗形成的规律是：最初时大家各自采用不同的做法，随后某个人或某些人提出一种倡议的规范，慢慢地开始有人遵循使用。随着使用的人越来越多，逐渐演变成行业通用的惯例，大家都遵照使用。但规范本身并未被法律或行业组织确定为具有强制性，例如超文本传输协议（Http协议）、记录网民访问记录的Cookie以及前文涉及的爬虫协议等。

这些规范对于调节互联网参与各方的行为发挥着重大的作用。互联网没有国界，如果某一国家的互联网从业者不遵守国际通用的规范，将受国际互联网行业的排挤，使整个国家的互联网行业无法融入世界。因此，如果是国际通用的技术标准或行业惯例，法院应当将其确立为具有法律效力的商业习惯法，在发生违约或者侵权案件时，自愿性的规范应当被倡导，而基于商业道德和行业惯例的自律规则更应当得到法律的支持，反不正当竞争法的一般条款当为合适选择。